医学界 | 能让“哑巴”说话！中国科学家首次绘制个性化“大脑地图”
2024-01-08
一位因脑卒中而失语的老人，在整整一年多里只能重复着两个毫无意义的音节。为此，国内科学家团队利用全新的成像技术揭示出她的“大脑地图”，通过磁脉冲穿过大脑皮层精准刺激语言中枢靶点。经过仅仅三周的治疗，她重新获得了大部分语言能力，能正常与人交流。
2023年8月29日，国际神经调控领域期刊Brain Stimulation在线发布了这一成果，在接受治疗的所有30名失语患者中，93.3%的患者语言能力得到了显著提升，无明显不良反应。
该技术名为“优点疗法”，发明者是来自昌平实验室和北京大学生物医学前沿创新中心的刘河生教授。2015年他在担任美国哈佛大学附属麻省总医院脑个体差异实验室主任期间，开创性地首次绘制出个体的全脑功能图谱，同年《柳叶刀·神经病学》发表评论称，“这是全球神经影像学的转折点。
”基于刘河生团队开发的理论和个体化成像技术，不仅是卒中后失语，过去8年里，这一技术已应用于神经外科的术中定位，抑郁症、孤独症、帕金森病等脑疾病的治疗，并已在国内几十家三甲医院联合开展了大规模临床试验，累计入组的千名患者，整体效果良好。
“这项技术可以准确揭示每个人独特的‘大脑地图’，让我们能通过一些非手术、非药物的干预方法，对患者具体的神经环路进行修复。”刘河生教授告诉“医学界”，尤其是孤独症和抑郁症，或许将最先迎来临床突破。
给大脑画地图
2020年，刘河生团队在美国科学院期刊（PNAS）上发表了一项研究，通过脑部扫描观察了116位早产儿的大脑，对比后发现，巨大的脑功能个体差异在新生儿时就已经凸显，特别是高级认知功能区，差异程度超出预期。
语言能力、社交能力......人的专长生来就有不同。“人脑展现出的巨大个体差异，是人脑功能的一个核心特征，也是人类成功的决定因素。”刘河生对“医学界”解释道，“但带来的临床问题是，和其他器官疾病不同，医生很难用一个通用标准模板，去衡量不同的脑疾病患者。”
在十多年前，这还不是学界主流的认知方向。当时科学家普遍认为，在神经科学研究领域，共性特征才是人脑研究的主要方向，而个性只是次要矛盾。
2006年，刘河生前往美国哈佛大学医学院放射学系开展博士后研究项目。那一年，是功能性磁共振成像（fMRI）技术诞生的第14年，科学家已经可以扫描出人脑的异常神经元活动，可这项技术却一直被“关”在实验室中。
fMRI的发明者是美籍华裔核物理学家Kenneth Kwong，正好和刘河生在同一实验室。但刘河生的一位导师，美国麻省儿童医院神经外科医生问他：你们这些搞影像的，出的图五彩缤纷，真到了神经外科切除手术，哪个医生敢参照着这些图开刀？
刘河生被问住了。事实上直到现在，尤其针对语言区，“术中唤醒术”依然是神经外科手术中功能区鉴定的金标准之一，即在开颅后唤醒患者，刺激功能区后观察患者生理表现，以此判断病灶切除范围。
刺激方式包括电刺激等，“电刺激的问题在于电流可能扩散，即使刺激错了区域，也可能引起病人的某些响应，导致医生判断失误。”刘河生表示，当年他的想法是，能否利用fMRI技术，在术前就无创、精准地绘制出脑功能区的图谱，给临床医生以参考。
2006年至2013年期间，刘河生和团队成员采集并研究了数千例大脑的fMRI数据。研究初期主要集中在探索大脑功能网络的共性，解释多个功能区的存在和分布规律。但就像刘河生导师所质疑的那样，人脑千差万别，医生并不敢将群体水平的研究结果应用到某个患者身上。
为此，2009年刘河生在哈佛大学医学院成立了人脑个体差异实验室，在共性的基础上，进一步尝试研究个体化的人脑功能图谱。2015年，最终研究成果发表于《自然·神经科学》，团队在全球首次绘制出了个体大脑的18个大规模功能网络。同年哈佛医学院影像中心评价，“这是可能开启fMRI临床应用时代的新技术”。
刘河生将这项技术命名为“个体脑功能区剖分技术（pBFS）”。在此后几年里，他又进一步将18个功能网络，划分成200余个精细的功能区。
“我们最近的研究发现，在与人类相似猴子的大脑上，也可以观察到高级功能区的个体差异现象，证明了个体差异的进化基础。”刘河生说，虽然画出了“大脑地图”，特定的大脑区域具体承担哪些功能仍是未知。
在几年的研究里，刘河生团队又设计了一系列认知任务，让不同人在磁共振设备中进行记忆、注意力、语言等任务测试，观察不同活动到底要调动哪些大脑区域。“我们发现了人脑中非常精巧的一些设计，这种规律以前是看不见的。”刘河生说。
神经外科手术
无论有多少研究成果发表，学界又给出了多高的评价，刘河生最初面临的一个问题是，如何让医生相信这张“脑地图”。
多年前的一天，波士顿儿童医院收治了一位罹患脑瘤的黎巴嫩女孩，不到10岁。神经外科医生本想使用“术中唤醒术”对患儿脑语言区进行定位，可孩子不会说英语，传统方法无法判断患儿是否给出了准确的语言响应。
无奈之下，儿童医院将患儿送到了刘河生所在的麻省总医院。通过个体脑功能剖分技术，刘河生团队使用fMRI定位出了女孩的语言区，再移交给神经外科医生。刘河生当时也很忐忑，一旦定位失败错切了语言区，女孩可能面临失语的风险。结果手术异常成功，患儿没有出现任何短期和长期的语言异常。有了这个案例，儿童医院此后陆续又送来了近30位类似的患者。这些手术大多都取得了成功。
要走向临床，“首先技术要可靠，不能每次定位却得出不同的结果。其次是准确性，即便每次结果一致，但医生‘一刀下去’，发现切错了，那就是重大医疗问题。”刘河生说，最后是普适性，“如果只能用于成人，小孩用不了。或者健康人可以用，但脑子里长个肿瘤或者占位性的病灶，算法就崩溃了，这是不行的。”
刘河生团队又花了几年时间不断完善算法，探索人脑的精细化结构。过去十年间，他累计发表了100余篇科研成果，2019年和其他科学家联合创立了脑科学公司“优脑银河”，与国内诸多三甲医院开展了一系列临床验证性试验。2021年，刘河生被人才引进回国，加入北京昌平实验室。
在和首都医科大学三博脑科医院开展的双盲试验中，30位癫痫患者必须切除癫痫病灶所在的脑区。个体脑功能剖分技术判断，14个人会出现术后失语，16个人正常。结果显示完全吻合。
和北京天坛医院合作的脑肿瘤手术试验中，医生希望在切除肿瘤的同时，最大程度保留患者大脑的功能。通过个体脑功能剖分技术，刘河生提前预测了患者的手感觉运动网络。术中，医生用传统电刺激的方式进行验证，发现和预测结果完全一致。
理论和技术得到了初步证实，刘河生考虑的是，如何扩展相关疗法的适用范围。“因脑内病灶需要进行神经外科手术，且必须得提前精准定位功能区的，无非是脑肿瘤、癫痫群体中的一小部分患者。”刘河生表示。
“但中国还有千万的脑卒中后遗症、阿尔茨海默病，抑郁症、孤独症等患者，他们的病症大多是功能环路的损伤，而并非特定的大脑结构受损。”刘河生说，“现在我们能测出个体的‘大脑地图’，知道患者大脑里‘是什么样’，那是否可以通过某种颅外的无创刺激，去修复相应的神经环路？”
于是，在个体脑功能剖分技术的基础上，刘河生团队又提出了一种个体化的神经调控疗法——“优点疗法”。如果说此前是对大脑进行“读”和“解”，那在最新的技术中，刘河生希望将治疗方法“写”入患者大脑。
攻关神经精神类疾病
对于刘河生来说，探索新技术在神经精神疾病的治疗是个偶然。
2020年12月，首都医科大学博爱医院接收了一位严重的脑外伤滑雪运动员，半年间，医生尝试了各种康复治疗手段，患者仍存在运动、语言、情感和认知障碍。主治医生团队联系上刘河生，“他们想看看我们这些做脑科学的，是否能在治疗上提供一些新的思路。”
“扫描分析后，我们定位了患者大脑中功能受损的位置。”刘河生回忆，“但当时我们也没有特别好的办法，只是和医生说，不管是电还是磁刺激，医院有没有物理调控的设备，针对受损位置进行一些刺激修复。”
结果出乎刘河生的预料。为期20天的物理刺激治疗后，患者可以起身行走、开口说话，几个月后顺利康复出院。刘河生告诉“医学界”，运用物理刺激，如脑深部电刺激手术（DBS）等治疗疾病并不是新鲜事，“但DBS的临床局限在于，它需要通过手术将电极植入大脑深处。同时，不少精神类疾病最佳靶点不明，个体差异大，目前DBS的应用多局限在运动功能的恢复。”
而有了脑功能地图，“比如针对阿尔茨海默病患者，理论上可以去找他们的记忆环路。孤独症孩子，就去找他们的社交环路。”刘河生说，“刺激方式上，我们选择的是磁刺激。和电刺激不同，磁可以穿过颅骨传导，试错成本低。即便最后无效，患者也无需经历手术创伤。”
首个尝试的病种是脑卒中后遗症。据国家卫健委脑卒中防治工程委员会数据推算，截至2020年，我国40岁以上人群中有约1780万卒中患者。其中数百万人在康复后仍留有不同程度的语言、运动功能障碍。
“针对卒中后失语、偏瘫和认知功能衰退，我们分别定位并刺激每个患者的受损区域。”刘河生说，失语患者的初步阳性结果已于2023年5月发布。其他临床试验仍在进行之中。
孤独症领域，团队总计招募了逾300名患者，开展多个探索性实验，为每个患者定位出了社交、语言、认知等神经环路的连接异常，再进行三个月的刺激治疗。目前，第一个实验的初步临床结果出炉，约40名大龄低功能受试者中，治疗组患者显现出语言和社交能力的改善，具有统计学差异。一位原本无法正常交流的患者，如今已能参加简单的工作，自己上下班。
“这只是一个小样本数据，但看到了希望。”刘河生说，“预计到2024年300多个患者的数据会全部完成分析，到时我们可能会更清楚哪一个靶点、哪一种方案，对这类患儿能起到多大帮助。”
抑郁症则是在刘河生看来或将最先迎来突破的病种。“学界过去几十年间都在想方设法攻关抑郁症，在相关神经、生物学靶点，机理分析上已经有大量透彻的研究。这给我们奠定了基础。”据刘河生介绍，针对不同靶点，已入组了1000多名抑郁症患者开展相关研究。
但难度在于，“抑郁症和患者生活状态密切相关。”刘河生表示，无论试验结果如何，都远谈不上根治。抑郁症治疗仍需要药物、生活环境改善以及心理疏导等的配合。
阿尔茨海默病更是“老大难”。“大家都想在这块做出突破，但现在连发病机制都还处在初期探索阶段。此外，在不同疾病阶段，阿尔茨海默病患者大脑的受损情况、区域分布也不同。”刘河生说，“目前我们正在对已知的一些认知神经环路进行调控，希望能延缓患者病情的恶化。”
更多未知
对于各类神经精神类疾病，如果说药物是“自下而上”的治疗，调节相应的下游生物学靶点，刘河生则将脑科学技术定义为“自上而下”，从大脑功能区入手，“或许未来有一天，两种方式会在中间点相遇，很多疾病也因此得以攻克。”
但在此之前，还存在大量未知等待学界探索。
在昌平实验室官网领衔科学家栏目的介绍中，刘河生研究方向为“发展可靠、精准的个体化脑功能区剖分技术”“研究大脑的社会认知、情感、记忆、语言等基础认知功能”“实现对患者的精准有效的干预”。
刘河生告诉“医学界”，如果把此前学界对大脑的理解比喻成人类对地球的初始认知，那他和团队的工作，则将地球划分成不同大洲，发现了一些国家，“但每个国家具体有哪些城市，哪些地貌，那边的人都在做些什么？人类对大脑的研究刚处于‘哥伦布时代’。”
这方面，发达国家的布局远早于中国，从2013年起，美国、欧洲、日本相继启动了各自的大型脑科学计划。我国则于近年开始陆续推进脑科学领域的相关布局，中国科学院院士蒲慕明2022年在央视《对话》栏目中表示，过去十年，国内各个大学、研究院都有很多年轻的实验室建立了，水平也很高，但是他们还没有建立国际声望。从第三梯队进入到第一梯队，我们就要考虑是什么样的模式才能达到这样的目标。”
在刘河生看来，将脑科学技术落地临床，关键一环是人才储备，尤其是医学教育体系中复合型人才的培养。
刘河生不是临床学科出身，甚至沾不上一点关系，“我是清华电机系的，工程相关学科。我认识的不少知名脑科学家，也是工科出身，再进一步攻读医学硕士、博士的课程。”刘河生表示，“搞技术”的不了解临床，临床医生又不懂“技术”，这也是为何此前神经外科医生长期存在临床需求，但问世了十几年的fMRI技术却一直被搁置的原因之一。
在国内，近年来包括上海交通大学医学院、北京协和医学院等都陆续开展了“医工交叉”人才培养项目，不断推进临床科研的落地转化。但放眼全国，这一模式仍旧处于初期阶段。
“人才储备是目前差距最大的地方。”刘河生说，“但我国的优势在于，有大量的临床研究样本，同时在政策的推动下，不同院校、组织、医疗机构相互间的合作与项目推进效率也更高。”另一方面，脑科学产业链也非常依赖下游的制造业，而我国也是世界上最大的制造业大国之一。
刘河生表示，大脑功能的研究，在过去十几年中已经有了很多重大的突破。“但并不是像大家想的，简单地通过一些新的技术，比如热门的脑机接口，或者其他一些工程手段，就能一劳永逸解决诸多疾病的问题。”
这也是包括刘河生在内，全球脑科学家正在探索的工作。“这是一个漫长的过程。学界目前所做的大量研究，仍然还集中在基础研究层面。但也只有真正理解了大脑中关于致病的细节，才谈得上从源头治疗，甚至是治愈这些疾病。”刘河生说。
文章来源：医学界
